本文来自微信民众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：无奶树，题图来自：视觉中国

前段时间，2020年的诺贝尔化学奖宣布，再次颁给了生命科学领域，而且照样广为人知的CRISPR-Cas9手艺。

来自美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和来自法国维也纳大学的艾曼纽·查彭蒂尔（Emmanuelle Charpentier），因其在基因编辑领域的杰出孝敬，荣获2020年诺贝尔化学奖。

而除了这两位科学家，华人科学家张锋在其中也发挥了主要的作用，将这项基因编辑手艺引入到了哺乳动物系统中，但却没有获得这一次的诺奖。一方面可能是他的研究并不是最先揭晓，另一方面可能他的研究更偏应用，固然也可能有一定的其他因素。

而这背后实在有着庞大的专利、商业化纠葛，我们也在诺贝尔化学奖宣布当天，公布文章和人人聊了聊这个问题。

虽然看今天的题目，我们想聊聊“错失”诺奖的华人科学家，但我们先把人人已经很熟悉的张锋先生放一边，由于在最近各大民众号的先容下，人人也大致熟悉到他对基因编辑的孝敬了。

实在在生命科学领域，有许多华人科学家原本应该评为诺奖，但却由于林林总总的缘故原由“错失”诺奖，甚至于至今也不为民众所知（但在他们自己的领域甚至生命科学领域都颇为着名）。今天我们就借着诺奖最后的一点余温，给人人聊聊这些华人科学家。

然则这其中他们受到的待遇是否公正，就要留待诸位来判断了。

庄小威：没有诺奖却已是无冕之王

庄小威算起来照样张锋的先生，在张锋本科就读于哈佛时，就曾经加入她的实验室举行过一些研究。

虽然没有得过诺奖，但她的名字却已经传遍了海内生命科学领域，也算是盖过了诺奖一头的无冕之王了。

2014年的诺贝尔化学奖很有意思，三位物理学家贝齐格（Eric Betzig）、赫尔（Stefan Hell）、莫尔纳尔（William Moerner）开发了超高分辨率荧光显微镜手艺，为生命科学领域做出了伟大的孝敬，获得了诺贝尔化学奖。

2014年的诺贝尔化学奖 | 图源：诺贝尔奖官网

而在颁奖后，民众号“赛先生”就提出了质疑：庄小威有一致事情却未获诺奖。

谁是庄小威？

庄小威 | 图源：Zhuang Research Lab

庄小威年轻时最为传奇的履历，应该是14岁就考上了中国科学手艺大学少年班，并在四大力学课程中获得了所有满分，这应该是中科大物理系史无前例的存在。

尔后庄小威前往美国，正在攻读博士的她对生物实在不感兴趣，甚至分不清DNA和RNA的区别：生物是一门杂乱的学科，细胞中种种分子混杂在一起，这相比于明确清晰的物理学就显得异常杂乱。

直到她博士后加入了朱棣文的实验室，最先转向自己完全不熟悉的生物学领域，最先了生物显微镜的研究，目的就是为了能看清混杂的生物分子。厥后她就开发出了“成名作”——STORM（风暴）。

我们想给这个方式起一个有力的名字，STORM在英文中的意思是“风暴”，很响亮。——庄小威

STROM的原理实在也不庞大：既然一次性我们看不清楚生物分子，那就分成几回看。给大分子标记上多个荧光，而且装上可以控制的“开关”，让它们依次发光，之后再把图片整合，就能获得一个清晰的荧光图像。

STORM的原理示意图，好比一个分子标上六个荧光，让它们依次发光，最后整合就能获得高清的图像 | 图源：Rust M J, Bates M, Zhuang X. Nature Method

然则无独有偶，就在她的文章于2006年8月9号揭晓在《自然·方式》杂志上之后一天，刚刚我们提到的诺奖获得者之一，贝齐格，也把他开创的荧光显微镜方式PALM揭晓在《科学》杂志上，而他的方式原理也是类似的依次发光的方式。

这也导致在诺奖宣布之后，马上引来了极大的争议：明显同样的事情，同样的原理，揭晓的时间也极为相近，为什么不是庄小威获得诺奖？

厥后诺贝尔奖官方也给出了注释：贝齐格早在1995年就揭晓了相关的论文，并在这个领域深耕多年。至于PALM和STORM的文章，贝齐格的文章投稿时间比庄小威要早快要四个月。以是诺贝尔奖颁给了贝齐格。

然则庄小威并没有被诺贝尔奖约束，她之后又相继开发了升级版的STORM另有MERFISH手艺，希望在破解生物分子图像这条道路上继续突飞猛进。她也因此相继获得了具有300万美金的“生命科学突破奖”（科学界最高奖金奖项）等多项生物医学大奖。

你看，衍射极限（限制显微镜考察分子的极限）已经被手艺战胜，没什么是不能能的。——庄小威

周芷：文章一作却无缘诺奖

同样是显微镜，另有一位优异的华人科学家也没获得诺奖并在那时引起不小的争议。

20世纪60到70年代，伴随着著名的DNA双螺旋结构在1953年被发现，DNA、RNA这些分子生物学的内容成为了研究的热潮。

那时的人们就发现，细菌是一种异常好的研究工具：它们滋生快，结构简朴，易于实验室培育。最主要的是，那时的看法以为，险些所有生物都是以DNA作为遗传密码，再转录成RNA最后表杀青蛋白质，也就是我们高中学过的“DNA-RNA-蛋白质”这一中心法则。那么研究细菌就可以约等于是在研究哺乳动物，也就是研究人类：

对大肠杆菌而言是准确的器械，对大象也是准确的。——雅奎斯·莫诺（Jacques Monod，1965年因乳糖操纵子模子获得诺贝尔生理学或医学奖）

然则事实显然不是这样。

1976年，在冷泉港实验室研究腺病毒基因的理查德·罗伯特（Richard Roberts）就发现了一些眉目。腺病毒的基因在复制时会行使人的那一套我们刚刚说的“DNA-RNA-蛋白质”的方式。以是通过研究腺病毒就可能可以研究人的DNA基因表达历程。

理查德·罗伯特 | 图源：诺贝尔奖官网

罗伯特和同事就想到一个思绪：行使腺病毒表达出来的RNA信息，和对应的DNA举行匹配，那就可以确定这个基因表达历程了。

但实验失败了，通过那时生物化学的方式验证发现，RNA和DNA根本就匹配不上。经由频频实验，他们知道自己的实验上没有问题，然则这就和公认的“DNA-RNA-蛋白质”的中心法则相矛盾了啊？

罗伯特想到的一个方式，是去找自己楼下做电子显微镜实验的同事协助解决。于是他找到了刚到冷泉港不久的科学家周芷（Louise T. Chow）。

周芷 | 图源：冷泉港WiSE网站

周芷1943年生于湖南省，长于台湾省，之后赴美国修业，接受了专业的病毒与核酸的电子显微镜培训，并在加入冷泉港实验室后通过自己的才能与起劲，改进了许多电子显微镜的使用方式，可以说是这方面的专家了。

……我们每周六早上都在思索一个又一个的方案，来实验解决这个问题……三月末的一个周六……我们找到周芷和Tom Broker（周芷丈夫，也是电子显微镜专家）讨论电子显微镜能不能完成实验，他们说没有问题。三天后，周芷完成了实验并给我们展示了效果……效果使我们大为兴奋……——理查德·罗伯特

效果是他们发现了RNA剪接征象（RNA splicing）——在DNA转录形成RNA之后，RNA还会经由剪接的历程，把RNA中切掉一部分，再重新拼成新的，用于后续蛋白质表达的RNA。以是由于RNA和DNA并不一致，才会匹配不上。

而这项研究也改变了分子生物学家的认知——细菌的表达系统和真核生物的表达系统是不一样的。

最后他们的成果在1977年揭晓在《细胞》杂志，周芷由于实验上的孝敬为第一作者（即最大孝敬者），罗伯特为最后作者（现在最后作者一样平常是指代通讯作者，即整个课题的领导人，然则那时文章中并没有标注，以是也可以理解为是第四作者）。

1977年文章题目与作者排序 | 图源：Cell

而在16年后的1993年，罗伯特由于发现了RNA剪接，与同时发现这一征象的麻省理工大学的菲利普·夏普（Phillip Sharp）教授一起共享了那一年的诺贝尔生理学或医学奖。

而同为主要发现者，并举行了主要实验的周芷就此被潜匿，而不为人所知。

1993年诺贝尔生理学或医学奖 | 图源：诺贝尔奖官网

这在那时引起了一阵哗然：刚刚我们提到的那篇文章周芷做出了主要的孝敬，而且为整个实验提供了可靠的证据，但却没有获奖，许多科学家都在为此鸣不平。

而另一种说法以为，若是周芷要获奖，那么菲利普·夏普实验室那里也有使用电子显微镜实验的职员，这样四小我私家就超过了诺贝尔奖的人数限制了。

1994年，周芷在采访中做出了自己的回复：

这已是难以挽回的事实，只有静待有心的科学史家去发现真相。——周芷

然则这件事最终也没有掀起太大的波涛，信赖大多数看到这的你，以前也没有听说过周芷这个名字。

2017年，在RNA剪接发现40周年的一次集会上，周芷放出了那时罗伯特的备忘录（即上面罗伯特的引述），才让人人知道了她的孝敬。

陈列平：癌症免疫疗法先驱之一

2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾里森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们对于“通过抑制免疫负调治机制，发现了新的癌症治疗方式”的孝敬。

2018年诺贝尔生理学或医学奖 | 图源：诺贝尔奖官网

这项研究的意义对于癌症的治疗可以说是意义重大，其关键在于“免疫检查点”（Immune checkpoint）。这有点类似于一个免疫系统的刹车——要是没有这个“免疫检查点”，免疫系统就会随便攻击身体，造成严重的影响。然则换个角度，若是我们能有选择地打开这个免疫检查点，那么就可能让免疫细胞去攻击癌细胞，进而到达治疗癌症的目的。

这些“免疫检查点”研究的最详细的就包罗：CTLA-4、PD-1等等。

而这其中艾里森实验室就将CTLA-4应用到了黑色素瘤的治疗当中，是这一疗法的开创者；而本庶佑则在1992年发现了PD-1，随后逐渐将其应用到了癌症治疗，而且可以治疗的癌症局限要远多于CTLA-4，因此也有着更大的应用意义。

现在研究的几项免疫检查点，其中CTLA-4是艾里森主要孝敬，而PD-1是本庶佑的主要孝敬，其中PD-1的配体PD-L1则是陈列平的发现 | 图源：Petrova V, et al.

然则这些免疫检查点实在并不单单是他们两小我私家发现的，其中另有好几位科学家都做出了伟大的孝敬，其中一位就是华人科学家陈列平。

陈列平于1977年文革恢复高考后，考入了福建医科大学学医，之后又进入了北京协和医学院攻读免疫学，并出国留学深造。而在后续的研究历程中判定出了PD-L1分子和肿瘤微环境有关（那时还叫做B7-H1，厥后由于和PD-1相关而更名），之后学医的他又不停研究将这一分子应用到了临床之中，为肿瘤免疫治疗打开了一个全新的篇章。

陈列平 | 图源：耶鲁大学官网

因此在诺贝尔奖宣布之时，看到没有陈列平的名字，不少科学家都为之惋惜并抱打不平（似曾相识的场景）：陈列平明显做出了不逊于艾里森和本庶佑的孝敬，为什么没有获得诺贝尔奖？

实在同样被疑问的另有弗里曼（Gordon Freeman）和夏普（Arlene Sharpe），这似乎也成了诺贝尔奖人数限制的又一个争议例子。

首先CTLA-4并不是詹姆斯-艾利森发现的……艾利森只是首次将其作用联系到癌症治疗方面，而本庶佑虽然发现了PD-1，然则机制并不是他发现的，肿瘤治疗更是与他无关。但这两位在宣传激昂方面确实胜出我许多……——陈列平

实在除了诺贝尔奖，陈列平实在还遭到了许多的挫折。2012年，陈列平带着自己的肿瘤免疫疗法希望回国组建团队。然则在评审历程中评委们以为这项事情并不是那么主要，也不符合国家的战略需求，科研经费也被砍掉了90%。

最后陈列平只能在自己的母校福建医科大学和当地政府的支持下确立研究所，开展自己的实验。

但陈列平并没有因此受挫，并不停用自己的方式坚持着科研事情，成为一名“伶仃探索者”，起劲用自己的研究辅助更多为癌症所困的患者。

你要想在一个领域里有所成就，就不要过于思量别人对你的评价。作为一名研究职员，不要老想进入主流科学，由于一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。——陈列平

我们在这里陈述这几位华人科学家，并不是想要批判诺贝尔奖评审机制有什么问题，更多的是希望能给人人先容他们的孝敬，不要让他们由于没有获得诺奖而不为人所知。

然则从这三位科学家的履历我们也可以看到，一方面诺贝尔奖的三人人数限制确实存在一定的局限，尤其是在现在这个跨学科研究日益主要的时代，三小我私家有时候很难涵盖住一个科研领域的所有突出孝敬者，就像周芷、陈列平、张锋一样，他们的领域可能是四小我私家或者五小我私家，诺贝尔奖就很难做到“雨露均沾”，而这样往往就会引起伟大的争议。

另一方面对于外国人的歧视，以及对女性的歧视，虽然已经在尽力消除，然则在这样的国际大奖上仍然有一定的影子。我们的科学研究，尤其是原创性的研究如何能被国际社会进一步认可，将是未来我国科学发展的一个主要命题。

究竟这不是不能跨越的，日本就在二十年内涌现了近20位诺贝尔奖获得者，作为“后起之秀”的中国，未来不能限量。

参考资料

Chow L. Discontinuous Genes and Regulation of Higher Eukaryotic Gene Expression[C]//2017 AAAS Annual Meeting (February 16-20, 2017). AAAS, 2017.

Louise Chow presentation slides, Cols Spring Harbor Meeting 2017 http://library.cshl.edu/Meetings/mRNA-Splicing/slide-pages/Chow.php

Chow L T, Gelinas R E, Broker T R, et al. An amazing sequence arrangement at the 5′ ends of adenovirus 2 messenger RNA[J]. Cell, 1977, 12(1): 1-8.

Anthony Flint, Globe Staff . Behind Nobel, A Struggle For Recognition：Some Scientists Say Colleague of Beverly Researcher Deserved A Share of Medical Prize. Boston.com

陈芊斐，诺贝尔医学奖的遗珠－－周芷博士，台湾省中央研究院周报第478期

庄小威有一致事情却未获诺奖，赛先生

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/304925.shtm

从天才少女到憾失诺奖的庄小威：看电影一样看细胞，汹涌新闻，http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2017/6/380955.shtm

Rust M J, Bates M, Zhuang X. Sub-diffraction-limit imaging by stochastic optical reconstruction microscopy (STORM)[J]. Nature methods, 2006, 3(10): 793-796.

Betzig E, Patterson G H, Sougrat R, et al. Imaging intracellular fluorescent proteins at nanometer resolution[J]. Science, 2006, 313(5793): 1642-1645.

Petrova V, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, et al. The hypoxic tumour microenvironment[J]. Oncogenesis, 2018, 7(1): 1-13.

Ledford H, Else H, Warren M. Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize[J]. Nature, 2018, 562(7725): 20-22.

陈列平与诺奖失之交臂，但他的孝敬远比诺奖主要，知识分子，https://tech.sina.com.cn/d/f/2018-10-01/doc-ifxeuwws0187907.shtml

Were 3 scientists 'snubbed' by the Nobel Prize in medicine? https://www.advisory.com/daily-briefing/2018/10/04/nobel-prize

本文来自微信民众号：biokiwi（ID：biokiwi），作者：无奶树