本文来自微信民众号：神经现实（ID：neureality），作者：Catherine Offord，翻译：ZIWEN，题图来自：pixabay

随着自杀行为背后的大脑生化机制逐渐被说明，人们何时才气获得更好的治疗和预防计谋？

基斯·范·希林根（Kees van Heeringen）见到瓦莱丽之前，这个16岁的女孩刚刚从桥上跳下。那照样1980年代，范·希林根在根特大学医院的物理康复科担任实习医生。瓦莱丽纵身跃下之后失去了双脚，已经在医院度过了几个月的时间。他整理了瓦莱丽跳桥自杀之前发生的一些触发事宜，包罗与周围人的主要互动，抑郁症状的连续累积等等。

范·希林根厥后在《自杀行为的神经科学》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一书中形貌了这段履历，他说瓦莱丽的故事给他留下了难以消逝的影象。1996年，他成立了根特大学自杀研究中心，今后致力于推动诸多自杀问题的研究，这些问题同样困扰着他自己和其他人，而许多谜底仍难以捉摸。

现在，许多国家的自杀率正在攀升。自杀已成为全球年轻人殒命的第二大缘故原由，仅次于交通事故。世界卫生组织最近估量，全世界每40秒就有一小我私家死于自杀。自杀本就庞大又悲凉。自杀相关的行为有许多种形式，从自杀意念或自杀想法，到自杀实验和自杀行为，所有这些都可能与差别水平的暴力或暴力意图相关。

这些行为在性别、种族和其他人口统计种别中的发生率是差别的，而且险些都是在抑郁或者其他心境障碍的靠山下发生的——只管只有一小部分心境障碍患者会自杀。任何科学研究领域，都无法单独解决像自杀这样庞大的征象。然则科学家们希望通过神经生物学的角度，深入研究自杀想法和自杀实验，从而展现这个问题。

这些研究基于这样的想法：自杀行为与特定的生物化学转变有关，这些转变可以独立于精神疾病（也可能与精神疾病同时存在）举行丈量和靶向治疗。研究人员希望，这项事情的研究可以辅助我们发现新的治疗方式，甚至可能有机遇实时识别出处境最危险的人来举行干预。

麦吉尔大学的神经病学家盖斯塔罗·图勒奇（Gustavo Turecki）说：“现在我们掌握的知识要比20年前厚实许多。我们已经……在明白自杀问题的庞大性、神经心理学以及自杀缘故原由等方面取得了巨大进步。”

图片显示的是研究自杀接纳的差别研究方式。有的研究控制了精神疾病变量，而一些没有；差别的研究侧重于差别的大脑区域；许多研究都只是开端发现—LISA CLARK

大脑的压力通路在自杀中的作用

瓦莱丽形貌的履历和许多试图自杀的人有相似之处。她显示出抑郁和社会应激的症状，而且正如范·希林根厥后发现的那样，她另有自杀的家族史（自杀行为的一种已知的危险因素，与任何精神疾病无关）。

科学家们现在通过应激易感模子（stress-diathesis model）来思索自杀风险。该模子以为自杀有两种差别的诱因：一是促发因素（precipitating factor），如高压力或心境障碍；二是易感因素（predisposing factor），如家族史、特定的基因变异或者童年不幸（例如受到荼毒或忽视）。神经病学家和转化神经学家约翰·曼（John Mann）注释道：“自杀不仅仅是极端抑郁的状态。”他和神经生物学家维多利亚·阿兰（Victoria Arango）一起建立了这一观点框架。

该观点框架有助于研究大脑应激反映的生物化学通路，以及若何改变自杀人群的这些通路。大脑有多种应激反映，但在有关自杀的研究中，最为厚实的是对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的研究。HPA轴控制应激激素皮质醇的释放，而且会在临床抑郁症中被上调。

有关自杀和HPA之间联系的早期研究发现，相比于其他死因的人，在自杀身亡者的大脑样本中，有着更高水平的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH可以促进合成皮质醇，以及其他种类的糖皮质激素，这些激素均介入应激信号的通报。其他研究也注释，那些死于自杀的人有着更大的肾上腺，这正是发生皮质醇的部位。然而，由于自杀人群中抑郁症和其他情绪障碍的发病率很高，此类研究并未试图确定所考察到的影响是自杀特有的，照样更普遍存在于心境障碍中。

最近，图勒奇等人的研究证实了HPA轴在自杀中的主要作用。他们发现，纵然在精神疾病获得控制的情况下，童年不幸也是自杀的最大危险因素之一，它会对HPA轴的功效发生历久影响。在2000年代中期，图勒奇与麦吉尔大学的遗传学家摩西·西夫（Moshe Szyf）互助，后者发现被母亲忽视的大鼠的海马体（与压力、学习和影象有关的大脑区域）的表观基因组发生了改变，而HPA对应激的反映也泛起功效失调。

图勒奇、西夫及其同事发现，相比于康健对照组以及死于自杀但未受荼毒的对照组，在有童年荼毒履历的自杀身亡者的海马体中，编码糖皮质激素受体（NR3C1，能辅助抑制皮质醇信号）的基因的表达降低，而且有被甲基化*修饰的痕迹。

*译者注：DNA甲基化是DNA化学修饰的一种形式，能在不改变DNA序列的前提下，改变遗传显示。为表观遗传编码的一部分，是一种外遗传机制。

之后的研究将自杀行为与其他HPA相关基因的甲基化异常联系了起来。2018年，一项对近90名试图自杀的人举行的评估发现，在一些被试的血液样本中，CRH基因的甲基化水平降低；详细而言，这些被试的自杀手段更严重，也更致命。几项研究已经发现，与康健对照组和患有抑郁症、精神分裂症或其他精神疾病的非自杀患者相比，自杀身亡者的SKA2（与NR3C1相互作用的蛋白质的基因编码）的甲基化水平较高，表达活性则较低。

HPA轴与自杀行为之间的关系是庞大的。例如，有的研究注释，自杀身亡者的HPA轴对压力过分反映；另有研究注释，与对照组相比，试图自杀的人皮质醇基线水平较低，且/或HPA对压力的反映缓慢。“这些文献令人困惑。”精神遗传流行病学家纳丁·梅尔亨姆（Nadine Melhem）说。几年前，梅尔亨姆发现，在怙恃患有心境障碍的约200小我私家当中，那些实验自杀的人HPA流动总体较低。“险些每个（可能的）发现都被揭晓了。”

梅尔亨姆指出，相关文献的这种纷歧致，可能源于小样本和实验设计的差异。然则差异也可能来自于差别人群自杀行为的驱动因素差别。曼恩研究组在去年讲述称，在35名试图自杀的人中，只有那些在性格测试中感动性攻击得分较高的人，与没有自杀倾向的对照组相比，他们对压力的皮质醇反映显著升高。几年前的一项荟萃剖析发现，在对40岁以下人群的研究中，皮质醇水平与自杀行为风险呈正相关，但在对老年人的研究中，二者呈负相关。

5-羟色胺和其他神经递质的作用

在研究大脑化学的一个差别角度时，曼恩最先对自杀的神经生物学发生兴趣。

上个世纪的80年代至90年代，他和其他人发现，相比于死于其他因素的人，自杀身亡者（岂论是否被确诊为精神疾病）的大脑中缺乏5-羟色胺信号，而且5-羟色胺的主要代谢物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的含量也较低。曼恩说，这些发现是认识到自杀可能会有生物化学转变的要害。从那时起，5-羟色胺能系统就成为探索自杀倾向的神经递质系统之一。

和HPA轴类似，5-羟色胺信号似乎也受到童年不幸的调治。例如，在遭受童年不幸的儿童体内，编码5-HT2A受体的HTR2A基因泛起甲基化改变——只管尚不清晰这些转变若何影响HTR2A的表达。2016年的一项针对英国双胞胎的研究注释，遭到欺压的孩子与未受欺压的孩子相比，SERT（该基因编码将5-羟色胺从突触运输回突触前神经元的蛋白质）泛起了高度甲基化。研究还发现，被欺压的儿童对压力的皮质醇反映对照缓慢，这示意了5-羟色胺能系统和HPA功效之间的联系。

这种心理转变若何影响自杀行为另有待考察，然则像曼恩这样的研究组正在起劲解开一些细节。例如，在他和同事们最近揭晓的一篇研究中，就论述了5-羟色胺和HPA轴流动之间更详细的联系：纵然在神经病诊断获得控制的情况下，5-羟色胺受体5-HT1A的水平也与皮质醇对压力的反映有关。

研究组还对显示出自杀行为的抑郁症患者，以及非抑郁症患者的5-羟色胺受体水平举行了研究。他们发现无论神经病诊断效果若何，试图自杀或者死于自杀的人，其大脑皮层某些区域的5-HT1A水平高于对照组。

曼恩注释说，5-HT1A水平的升高可能会导致5-羟色胺信号的缺失，这与我们的直觉有些不符，由于这种受体是神经反馈反映的一部分，它会抑制5-羟色胺进一步释放到突触中。因此，在那些有自杀倾向的人身上，“问题不在于制造5-羟色胺的能力，而在于行使5-羟色胺的能力”。

5-HT1A这个角色还可以辅助注释，为什么选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）比其他抗抑郁药，能更有效地抑制自杀想法和行为。他弥补说：在其他的一些影响中，SSRIs减少了5-HT1A受体的数目和反映性，从而使抑制5-羟色胺信号传导的负反馈回路平静了下来。

除了5-羟色胺，包罗谷氨酸、氨基丁酸和多巴胺在内的神经递质，也在自杀行为的靠山下获得研究。特别是最近的一些研究发现，一些药物，例如能与谷氨酸受体NMDAR相互作用的氯胺酮和艾司氯胺酮，可以降低临床抑郁症患者的自杀风险。然而，关于这些神经递质的文献是相对纷歧致的，这促使着研究人员继续寻找新的机制来展现自杀行为。

5-羟色胺：5-羟色胺信号的传导中止在自杀身亡者的大脑中频频被发现

SERT：自杀身亡者的5-羟色胺转运体SERT的水平可能较低，它卖力将5-羟色胺运送回突触前神经元

5-羟色胺受体：在试图自杀或自杀身亡的人体内，5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A的水平可能更高

展望和干预自杀的工具

神经病学家大卫·布伦特（David Brent）职业生涯中最要害的时刻之一，是约莫在他40年前担任住院医生之际。布伦特被派往匹兹堡大学医学中心儿童医院，来对接因试图自杀，服药过量而入院的年轻人。他必须决议谁会被转到精神科病房，谁可以平安回家。

“我发现我真的没有很好的方式来做决议。”布伦特说，他现在是匹兹堡大学的一名教授。当他领会到其他临床医生是若何做出类似决议时，“我意识到自己在一个没有雇员真正知道自己在做什么的‘好公司’事情。”对于试图为自杀风险人群提供医疗服务的人来说，这仍然是一个两难处境。今天的临床医生经常依赖患者主诉的状态来讲述患者的意图，来决议应该给予的干预措施。然则这种方式有局限性。一项2019年关于自杀想法的荟萃剖析发现，约莫60%的自杀者在殒命前几周或几个月被医生询问时，都否认有自杀想法。

这个问题已经导致一些研究人员最先寻找方式，将神经生物学的发现转化为生物符号的识别，从而展望自杀行为的发生。思量到HPA轴与自杀密切相关，它历久以来一直是这项研究的重点，而且有一些证据注释，血液中过高或者过低的皮质醇水平也可以作为一种生物标志物。

例如，几个月前，布朗特和他的同事揭晓的一项针对青少年的历久研究效果称，一小我私家的基准皮质醇水平可以用来展望未来的自杀意念，若是皮质醇增添，在未来几年内的自杀意念也会更强烈。皮质醇测试也可能辅助到展望自杀的其他手段，例如有关社会和学术压力的问卷。最近的一项剖析显示，问卷数据可以很好地展望有心理问题的220名女生中，哪些人在接下来的几个月里会有自杀意念，但却很难展望哪些人真的会实行自杀。当研究人员把视线锁定到那些在实验室测试中显示出皮质醇反映缓慢的女生时，问卷数据能更好地展望自杀行为。

除了压力反映之外，其他研究组也实验识别与神经通报相关的生物标志物。几年前，曼恩的研究小组行使正电子发射断层扫描（PET）成像手艺，对100名重度抑郁症患者的中脑5-HT1A 5-羟色胺受体水平举行了评估。科学家们发现，较高的5-HT1A水平预示着未来两年更强烈的自杀意念和更致命的自杀行为。

去年炎天，耶鲁大学神经心理学家伊莱娜·艾斯特里斯（Irina Esterlis）向导的研究组讲述称，正电子发射断层扫描成像手艺检测到的谷氨酸受体mGluR5的水平，与创伤后应激障碍者现在的自杀意念有关——只管这个效果对重度抑郁症患者并不适用。对于这种生物化学特征在评估自杀风险方面的潜力，研究人员意见纷歧。

药理学家格雷格·奥德韦（Greg Ordway）示意，虽然生物学可能会识别出有自杀倾向的人，但不太可能发生一个或几个可靠的生物标志物，来展现一小我私家是否即将竣事生命。“自杀是极难展望的。”他说，“人们总是在实验这样做——像我这样的人一直在寻找自杀的标志物。但在现实中，我不觉得我们真的有可能找获得。”

评估即时风险最有希望的一些工具可能来自神经科学的其他领域，这些领域丈量的是大脑中更庞大的情绪信号，而不是生物化学信号。2017年，布朗特与神经学家马塞尔·贾思特（Marcel Just）等人使用功效性磁共振成像（fMRI），在34个被试思索“殒命”“贫苦”和“无忧无虑”等词汇时，对他们的大脑举行了成像。

通过使用机械学习算法来处置数据，研究组试图区分出那些在研究过程中，自我讲述有自杀意图的人和没有自杀意图的人，准确率高达91%。在那些有自杀意图的人中，研究组以94%的准确率展望了那些已经实验自杀的人。研究人员最近从美国国家精神卫生研究所获得了380万美元的支持，用于扩大该项目的规模，并设计对差别心境障碍的患者和非患者举行历久监测。

作为这项研究的一部分，研究人员希望扩展他们的工具，以识别未来可能自杀的人，而不仅仅是扫描时正在思量自杀或已往曾有过自杀行为的人。贾思特说，该团队还设计将这项手艺应用于一种比MRI更廉价、更利便临床使用的手艺，如脑电图（EEG）。梅尔亨姆说，在未来几年里，她希望这些手艺的连系将改善展望方式。

在2019年，她和同事们揭晓了一个模子，该模子改进了现有模子的准确性和性能，凭据抑郁症患者随着时间的转变，其症状的严重水平和特征的差别来展望自杀行为。她示意，将这种容易网络的临床数据，与来自脑部扫描或其他诊断测试的生物信息连系起来，应该可以做出更准确的展望。类似展望性研究对预防自杀有着主要的意义，甚至超出了它们在评估自杀风险方面的潜力。

“当我们将生物标志物引入研究，就像任何其他医学领域一样，病耻感就会在患者的层面上降低。”梅尔亨姆说。听闻研究人员正在研究自杀背后的生物学原理时，患者经常感应惊讶，“由于他们一直以为，这是他们性格中的缺陷，并为此感应忸怩。而这也是我们想要匹敌的病耻感的一部分。”

原文：https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922

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