文章来自微信民众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：贺文辉（陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室），头图泉源：影戏《蜘蛛侠3》

2020年新年伊始，新型冠状病毒伸张中华大地，酒精、84消毒液这些通俗消毒用品一度成为紧俏商品。莫慌，我们的身体在几百万年前就演化出了一个微型而功效壮大的84消毒液工厂，它就是血液里的一类免疫细胞——中性粒细胞。不外，随着研究的深入，人们发现，若是在错误的时间和错误的地址被激活，原本珍爱人类的中央粒细胞也会反噬机体，掀起令人闻之色变的炎症风暴。

人体里的蜘蛛侠

中性粒细胞（neutrophil）泉源于骨髓，虽然直径仅约10微米~20微米，然则数目极为重大——人体每分钟约莫可以形成8百万个中性粒细胞。它就像一个不规则的圆球，中央有杆状或分叶状的细胞核，叶与叶之间“藕断丝连”；成熟后还会有一个小的高尔基体、一些线粒体和几个核糖体或粗拙的内质网，让其功效加倍完整。

中性粒细胞结构图 | 图片泉源https://www.wisegeek.com/what-is-a-neutrophil-granulocyte.htm#neutrophil

在中性粒细胞的胞质中，散布着如满天星一样平常既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒，巨细仅为0.2～0.4微米。不要小瞧这些颗粒，这可是中性粒细胞的隐秘武器。它们富含多种酶类——低级颗粒中含有髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、溶菌酶（lysozyme）、弹性卵白酶、组织卵白酶B等；次级颗粒中含有溶菌酶、胶原酶和铁连系卵白（乳铁通报卵白）——这些厚实的酶类介入了细胞的吞噬与消化^[1]。

发现这一隐秘的是俄国生物学家埃黎耶·梅契尼可夫 （Élie Metchnikoff），他因此斩获了1908年的诺贝尔医学奖。而且，在探索相关酶类的历程中，他意外发现了益生菌，并证实了酸奶中富含的益生菌进入体内后可以促进释放上述酶类，进而促进细胞吞噬与消化。由此，酸奶在欧洲受到大力推广，逐渐成为人们一样平常畅享的饮品之一。

2004年，德国马克斯普朗克研究所的Volker Brinkmann等人发现，中性粒细胞竟然犹如蜘蛛侠，能够“吐丝结网”，而且这个网威力无比，不只可以诱捕病原体屏障，限制其播散和炎性介质的扩散，还可以施展抗菌作用，直接杀灭病原体，并通过自己“网络交通”促进种种抗菌因子迅速集中在熏染部位，有用施展作用^[2]。Brinkmann称其为中性粒细胞胞外诱捕网NETs（neutrophil extracellular traps）。这一发现开拓了中粒细胞系研究的一个新领域^[3]。

NETs荧光显微镜图（40倍镜）绿色为NETs，蓝色为细胞核^[19]

扑灭行动

中性粒细胞是各种病毒、病菌的杀手，就算令人闻之色变的新冠病毒也无法与之抗衡。那么中性粒细胞怎么睁开扑灭行动的呢？

当病原体进入人体后，会被“岗哨”淋巴细胞打上标签——抗体。注重！有一波神奇的操作：有的标签还自带“调味剂”，也就是调治素，能让病原体相对中性粒细胞口感变得更“鲜味”，让后续的吞噬作用加倍壮大高效。

打破岗哨的病原体最先侵染组织，此时，中性粒细胞还在血液中巡视。那么问题来了，中性粒细胞是若何打破血管屏障来扑灭病原体的呢？

这就要提到标签的神奇之处了——中性粒细胞一旦侦查到带有标签的病原体，就会减速，在粘附分子的辅助下，粘附于病原体所在区域的血管内壁上，然后在其他交联分子的作用下，穿过细胞之间的紧密连接，浸润到受熏染的组织，与病原体睁开正面对决^[4]。伶俐的中性粒细胞绝不给病原体任何逃走的机遇，它用吞噬体的囊泡将病原体团团包裹，接着对其举行严酷的消毒，消毒的工具就是人人最熟悉的84消毒液。

我们都知道，84消毒液是一种含氯消毒剂，主要成分是次氯酸钠 。次氯酸钠是一种强电解质，遇水则电离成次氯酸根离子（ClO^-），次氯酸根可以与病毒外壳或细菌的细胞壁连系，并发生氧化还原作用，使病毒、病菌裂解。次氯酸根离子进一步水解天生次氯酸，而次氯酸由于分子较小，很容易扩散到细菌外面，穿透细胞壁细胞膜，使菌体内的酶类因氧化而失去活性；同时，次氯酸剖析发生新生态氧[O]，极具氧化性，可以损坏卵白质的结构，导致机体DNA复制失败，不能举行滋生，机体损失功效，最终失去熏染能力^[5]。

巧的是，中性粒细胞内有一种超级高效的“84消毒液”——次氯酸工厂。在这个小小的工厂中，髓过氧化物酶与过氧化氢（H₂O₂）配合与氯离子发生氧化反映，发生次氯酸。其中，髓过氧化物酶泉源于中性粒细胞，过氧化氢是细胞吸收的氧（O₂）通过线粒体膜连系酶（NADPH酶）转换而来的氯离子则是由体内物质代谢发生的。

而它们的产物次氯酸则是一种毒性最强、丰度最高的氧化剂，可迅速攻击人体内多种心理学相关的分子，包罗氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗坏血酸、硫醇、硫醚和胺类等。这个超级迷你版的消毒工厂生产规模极为惊人，科学家做了一个定量剖析，在2小时的孵育时间内，10⁶个活化的中性粒细胞可以发生约 2×10^-7 mol 次氯酸，这些次氯酸足以在几毫秒内损坏 1.5 亿个大肠杆菌^[6]！

那么这种消毒液到底能否杀灭这次疫情的幕后黑凶新型冠状病毒呢？谜底固然是一定的，新冠病毒形状看似庞大，但实在与其他病毒结构相似，主要由两部分组成：外层是由卵白质组成的衣壳包被，内层主要是遗传物质（核酸）。因此，次氯酸对其有极强的杀伤作用，也是中性粒细胞能抗衡新冠病毒的制胜法宝。

不外，新冠病毒在体内复制能力极强，给中性粒细胞造成了超负荷的工作量，漏网的新冠病毒就会乘隙转移到组织继续增殖，攻击我们的器官。此外，新冠病毒还会引起机体体内细胞因子不受控地大量释放，导致系统性炎症，泛起过分免疫征象，即“细胞因子风暴（cytokine storm）”。因此我们需要给病人使用抗熏染药物。

冠状病毒结构图 | 图片来自Wikipedia@scientificanimations

提到了84消毒液，不得不提起它的发现者，法国化学家贝托莱伯爵（Claude Louis Berthollet，1748-1822）。不外，最初他的发现并不是用于消毒杀菌，而是用于工业漂白。1820年，法国工业促进会开出1500法郎的高额赏金，悬赏既可以制止遗体腐烂又可以星散动物腹膜的人。

化学家拉巴拉克（Antoine-Germain Labarraque，1777~1850）在贝托莱伯爵研发的次氯酸钾溶液基础上，将原本的钾碱液替换成廉价的氢氧化钠，天生了次氯酸钠，既可以除臭又可以防腐，并将其命名为拉巴拉克水 (Eau de Labarraque)，最终拿到了这笔丰盛的奖金。不外令他声名大噪的事宜是1824年法国国王路易十八因死于坏疽病，死后遗体发臭，拉巴拉克用浸泡氯化水的床单乐成去除了臭味，获得了法国科学院的大奖。而在1832年的巴黎霍乱瘟疫中，拉巴拉克水第一次在人类瘟疫史上施展了关键作用。

言归正传，经由一番消毒后，病原体已经元气大伤，此时，中性粒细胞迅速激活其膜上NADPH 氧化酶发生大量氧自由基（如超氧阴离子）、羟自由基，并通过脱颗粒作用释放隐秘武器——多种卵白酶，同时排泄种种趋化因子，诱导其它免疫细胞进入熏染部位集中扑灭病原体，整个历程快、准、稳，一气呵成^[7]。

战争事后，战场上一片散乱，若是我们发现伤口化脓，那就是中性粒细胞杀伤病原体留下的痕迹。固然，由于中性粒细胞占白细胞比例差别，其扑灭能力也有差异，好比成年人的正常比例是50%~70%，而6岁以下儿童则为20%~40%，这也就是儿童抵制病毒的能力低于成年人的缘故原由之一。另外，差别的物种中性粒细胞的占比也差别，好比马约莫50％，牛、绵羊、实验性啮齿动物仅20%～30％。

疫情缓和，援鄂的医疗工作者凯旋了。然而，完成扑灭行动的中性粒细胞并没有这样的幸运，由于储存的能量有限，既不能再弥补也不能再盘据，因此，中性粒细胞的寿命很短，在结缔组织仅能存活2天～3天。

杀死病原体后，中性粒细胞逐步变得偏平，粘附于基质，静待最后的绽放。现在胞内颗粒如星星之火最先激活，细胞核染色质去浓缩化，分叶核消逝，颗粒膜与核膜融合，颗粒内卵白和染色质夹杂，最后，细胞膜破碎，附着颗粒卵白的染色质纤维被释放到胞外^[8]。犹如烟火般悲壮，华美似蜘蛛侠吐出的丝网。这丝网威力无比，能捕捉未来过路的病原体——这就是本文开头先容的中性粒细胞胞外诱捕网NETs。

随着对NETs的深入研究，人们发现，NETs介入了多种疾病的病理历程，且几乎在肿瘤生长与希望的每一个阶段中都施展了关键作用。有科学家以为，NETs是一把双刃剑——它的功效不仅限于捕捉病原体——已有的实验证据解释：NETs形成和祛除失衡是诱发自身免疫性疾病的缘故原由之一，包罗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏病等^[9-10]。

另外有报道NETs细胞外DNA具有细胞毒性和血栓形成效应，是炎症和血栓形成的桥梁^[11]。不外，对NETs在免疫、炎症、血栓、癌症中的病理心理作用的认知，为针对NETs的靶向抑制物研制以及相关疾病的治疗提供了一个崭新的偏向。

小体积，大潜能

随着人类对中性粒细胞的认知不停加深，科学家发现中性粒细胞不仅是一个“钢铁直男”，而且是一个“大暖男”：它可以与T细胞相互作用，促进血管生长，确保胎盘的正常发育，呵护着每个孕妈妈。遗憾的是，患有先兆子痫的女性的中性粒细胞则不能与T细胞相互作用，孕期会泛起头痛、眼花、恶心、吐逆、上腹不适等症状^[12]。伦敦大学玛丽皇后学院的Nadkarni等人通过相关研究证实，中性粒细胞有望成为一种妊娠并发症的潜在治疗靶点^[13]。

对过敏性鼻炎、过敏性哮喘的患者来说，中性粒细胞也是主要的援军。在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院、苏格兰格拉斯哥大学、西班牙瓦伦西亚大学和比森癌症研究所的研究人员以HDM（屋尘螨）诱导的过敏性气道疾病为模子，证实当中性粒细胞耗竭后，会诱发辅助性T细胞2型（Th2）炎症，导致上皮重塑，加剧气道阻力，并发现中性粒细胞在限制TH2过敏性气道炎症中施展着意想不到的调节作用^[14]。

遗憾的是，若是中性粒细胞在错误的地方或错误的时间被激活，就会酿成“黑蜘蛛”。原本用来祛除入侵病原体的机制同样会损坏康健的组织，好比中性粒细胞会通过诱导平滑肌细胞殒命进而加重动脉粥样硬化^[15]。此外，在急性主动脉夹层发生后，中性粒细胞会大量增殖，释放IL-6（白介素6）和MMP-9（基质金属卵白酶9），促进急性主动脉夹层发生之后的外膜炎症反映历程，最终导致夹层的扩展和破碎^[16]。

随着疫情全球伸张暴发，多国家、多领域的科学家都投入新型冠状病毒的研究，来自武汉大学中南医院的最新研究结果首次披露了殒命患者的病程特征，发现殒命患者的中性粒细胞计数连续增添，提醒病毒诱导的细胞因子风暴引起嗜中性粒细胞的增多，相关研究于2月7日在线揭晓在JAMA杂志上^[17]。

另有许多一线专家通过剖析新冠肺炎患者的临床特征，一致发现肺炎患者，特别是重症肺炎患者，他们的众多炎症因子（如IL-6、TNF等）显著增高^[18] 。也就是说， 这些因子的急剧增多引发的细胞因子风暴始终是冠状病毒及其他严重熏染患者疾病希望及殒命的主要推手之一，其中免疫细胞（T细胞、巨噬细胞和NK细胞）快速增殖并高度活化是主要的缘故原由，而中性粒细胞也介入了这些因子的释放与发生历程，但详细的机制还需要进一步深入的研究。

细胞因子风暴发生历程^[20]

不外，西班牙马德里国立心血管病研究中央 (CNIC) 的科学家们最近发现，中性粒细胞拥有一种特殊的修复系统，可以逐渐降低它们发动毒性攻击的能力。另外，随着岁数的增进，中性粒细胞会在损害康健组织之前通过这一修复系统消除颗粒中的有毒物质，使攻击性能力损失，堪比一场“红与黑蜘蛛侠”的较量。

Spider-Man 3 | http://www.impawards.com/2007/spider_man_three_ver4.html

I’ll Chase “COVID-19” Away

中性粒细胞作为人类最厚实的循环免疫细胞，当病原体威胁我们机体时，它们犹如蜘蛛侠，第一个到达熏染或炎症的“一线”，消除问题泉源，并竭尽一生守住人体的第一道防御线，就像歌里唱的那样：

Dear my host:

I see your monsters, I see your pain.

I know your problems，I'll chase them away

I'll be your lighthouse I'll make it okay

And I'll be here like you were for me

So just trust me，let me in！

You've got the chance to see the light

I am neutrophil.

参考文献

[1] Delanghe J R, De Buyzere M L. In vivo effects of neutrophil enzymes on cardiac enzymes[J]. Clinical Chemistry, 2020(1):1.

[2] Bystrzycka W , Sieczkowska S , Manda-Handzlik A , et al. Influence of Different Bacteria Strains Isolated from Septic Children on Release and Degradation of Extracellular Traps by Neutrophils from Healthy Adults[J]. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2018, 1108.

[3] Volker Brinkmann, Ulrike Reichard, Christian Goosmann, et al. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria[J]. Science, 303(5663):p.1532-1535.

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[9] Demers M , Wagner D D . NETosis: a new factor in tumor progression and cancer-associated thrombosis. [ J]. Semin Thromb Hemost, 2014,40(3): 277-283.

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[20] Guo X Z J , Thomas P G . New fronts emerge in the influenza cytokine storm[J]. Seminars in Immunopathology, 2017.

文章来自微信民众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：贺文辉（陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室）