克日，DeepMind在展望卵白质结构方面迈出了一大步！公司示意，其已经解决了要害的“卵白质折叠问题”，这个问题在生物圈已被研究50年之久。马斯克、李飞飞等大佬纷纷点赞！DeepMind这一历史性希望有助于加速药物发现速率，对明白人类生命形成机制至关主要。

本文来自微信民众号：新智元（ID：AI_era），原文题目：《50年难遇AI“诺奖级”里程碑！DeepMind破解卵白质折叠难题，Nature：这可能改变一切》，题图来自：DeepMind

刚刚，一个困扰生物学家50年的难题，被AI解决了。

去年年底，谷歌DeepMind推出了一种名为AlphaFold（一个用人工智能加速科学发现的系统，它基于卵白质的基因序列，就能展望卵白质的3D结构）的算法。

今天，在有“卵白质奥林匹克竞赛”称谓的国际卵白质结构展望竞赛（CASP）上，AlphaFold击败了其余的参会选手，能够准确地基于氨基酸序列，展望卵白质的3D结构。

其准确性可以与使用冷冻电子显微镜（CryoEM）、核磁共振或X射线晶体学等实验手艺剖析的3D结构相媲美。

 

DeepMind团结创始人及CEO德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）示意：“DeepMind背后的终极愿景一直是构建通用人工智能，行使通用人工智能来极大地加速科学发现的措施，辅助我们更好地领会周围天下。”

       

       

谷歌CEO桑达尔·皮查伊（Sundar Pichai）在Twitter上为此次突破点赞。

这是一个跨圈儿的壮举，李飞飞、马斯克等大佬也纷纷点赞：

       

     

《自然》杂志更是谈论其为“这将改变一切”。

        

       

五十年来，卵白质折叠一直是生物学的伟大挑战。

分子折叠方式变幻无穷，其主要性很难估量。大多数生物历程都围绕卵白质，而卵白质的形状决议了其功效。只有当知道卵白质若何折叠时，我们才气知晓卵白质的作用。

例如，胰岛素若何控制血液中的糖水平以及抗体若何匹敌冠状病毒，都由卵白质的结构来决议。

       

       

我们都知道，DeepMind以战胜人类而著名，在国际象棋，围棋，星际争霸II和老式的Atari经典游戏中都占有了优势。

但超人游戏从来都不是主要目的，游戏为程序提供了训练场，一旦程序足够壮大，就可以解决现实天下中的问题！

卵白质折叠50年来重大突破，AI破解展望难题

卵白质的形状与其功效密切相关，展望卵白质结构的能力可以辅助我们更好地明白卵白质的功效和事情原理。天下上许多重大的挑战，好比生长疾病的治疗方式或者找到剖析工业废物的酶，从基本上来说都与卵白质及其所饰演的角色有关。

传统上，获得卵白质的形状需要破费数年的时间。

从1950年代最先，使用X射线束照射结晶的卵白质并将衍射光转化为卵白质原子坐标的手艺，确定了卵白质的第一个完整结构。X射线晶体学已经证明了卵白质结构的绝大部门。然则，在已往的十年中，低温电子显微镜已成为许多结构生物学实验室的首选工具。

       

     最新的手艺进步已使使用低温电子显微镜天生靠近原子分辨率的电子密度图成为可能

这些方式依赖于举行大量试验和改善错误，可能需要破费数年的事情时间来完成每个卵白质结构，并需要使用数百万美元的专门装备来举行试验和验证。

1969年，塞勒斯·莱文塔尔（Cyrus Levinthal）指出，用暴力盘算法枚举一个典型卵白质的所有可能构型所需的时间比已知宇宙的岁数还要长，他估量一个典型卵白质有10³⁰⁰种可能构型。

1972年，克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）在诺贝尔化学奖的获奖感言中，提出了一个著名的假设:

      

       克里斯蒂安 · 安芬森

理论上来说，卵白质的氨基酸序列应该完全决议其结构。

这个假设引起了长达五十年的探索，即仅仅基于卵白质的1D氨基酸序列就能够盘算展望卵白质的3D结构。然而，这个假设面临的一个主要的挑战是，理论上卵白质在进入最终的3D结构之前可以折叠的方式数目是一个天文数字。

1980年代和1990年代，只管早期盘算机科学家已经取得了希望，然则从卵白质的组成中推断结构仍非易事。

为什么展望卵白质的形状异常难题？

在自然界中，卵白质是氨基酸链，可以自觉折叠成无数令人难以想象的形状，有些甚至在几毫秒之内完成。

为了领会卵白质若何折叠，DeepMind的研究人员在一个包罗约170,000个卵白质序列及其形状的公共数据库中对其算法举行了训练。在相当于100到200个图形处置单元（按现代尺度，盘算能力适中）上运行，这种训练需要数周时间。

        

       

AlphaFold解决卵白质折叠问题的方式

DeepMind在2018年首次使用最初版本的AlphaFold加入CASP13，在参赛者中获得了最高的准确度，随后又在《自然》杂志上揭晓了一篇关于CASP13方式及相关代码的论文，这篇论文继续启发了其他事情和社区开发的开源实现。

现在，DeepMind开发的新的深度学习架构已经推动了CASP14方式的转变，使之能够到达亘古未有的准确度。这些方式的灵感来自生物学、物理学和机械学习领域，固然另有已往半个世纪许多卵白质折叠领域的科学家的事情。

一个折叠的卵白质可以被认为是一个“空间图形”，其中残基是节点和边毗邻的。

       

 

这张图对于明白卵白质内部的物理相互作用以及它们的进化历史是很主要的。

对于在CASP14上使用的最新版本的AlphaFold，研究人员创建了一个基于注意力的神经网络系统，通过端到端的训练来注释这个图的结构，同时推理出它正在构建的隐式图。它通过使用多重序列对齐（MSA）和氨基酸残基对的示意来精化这个图结构。

通过迭代这个历程，系统可以对卵白质的基本物理结构举行准确的展望，并能够在几天的时间内确定高度准确的结构。

此外，AlphaFold还可以使用内部置信度来展望每个展望的卵白质结构的哪些部门是可靠的。

这个系统所使用的数据包罗来自卵白质数据库的约莫170,000个卵白质结构，以及包罗未知结构的卵白质序列的大型数据库。它使用了约莫128个TPU v3（大致相当于100～200个GPU），只训练了几周时间，在当今机械学习领域中使用的大多数SOTA模子中来说是一个相对较少的盘算量。

CASP：卵白质奥林匹克竞赛

1994年，John Moult教授和Krzysztof Fidelis教授创立了CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）作为两年一次的盲选评估，以促进研究并确立卵白质结构展望的最新水平。

CASP是评估展望手艺的尺度。更主要的是，CASP选择那些最近才经由实验确定的卵白质结构（有些在评估时仍在守候确定）作为研究小组测试其结构展望方式的目的; 而这些结构的展望方式并没有提前宣布。参与者必须直接展望卵白质的结构，这些展望随后会在可用时与实验数据举行对照。

        

       

CASP用来丈量展望准确性的主要指标是GDT（Global Distance Test），其局限是从0～100。简朴地说，GDT可以大致地被认为是氨基酸残基在阈值距离内与准确位置的百分比。凭据Moult教授的说法，90分左右的GDT可以被认为是与实验方式获得的效果相竞争的。

       

       

在克日宣布的第14届CASP评估效果中，最新的AlphaFold系统在所有目的中总体得分中位数为92.4 GDT。这意味着展望平均误差（RMSD）约为1.6埃（1埃即是0.1纳米），相当于一个原子的宽度（或0.1纳米），纵然对于最难的卵白质目的，即那些最具挑战性的自由建模分类，AlphaFold也可以到达87.0 GDT的中位数。

       

       

在接受磨练的近100个卵白靶点中，AlphaFold对三分之二的卵白靶点给出的展望结构与实验手段获得的结构相差无几。CASP创始人Moult教授示意，在有些情况下，已经无法区分两者之间的区别是由于AlphaFold的展望泛起错误，照样实验手段发生的假象。

      

       

这些令人兴奋的效果为生物学家打开了使用深度学习盘算结构展望作为科学研究的焦点工具的潜力，DeepMind 的方式可能稀奇有助于展望主要种别的卵白质结构，如膜卵白等。

        

图：ALPHAFOLD 展望了与实验效果相对应的高度准确的结构

历史性突破！AlphaFold将“改变一切”

若是把基因组序列比喻为标识一个人的身份信息，卵白质的三维结构就是一个人的体态容貌。

展望卵白质结构转变的主要意义在于，包罗癌症、痴呆等险些所有疾病，都与细胞内卵白质结构转变相关，若是能够掌握卵白质结构的转变，将对疾病的预防、治疗等带来主要影响。

通常情况下，识别单个卵白质的结构需要花费科学家数年时间。现在，AlphaFold能在几天内提供准确到一个原子的效果。

此举将极大地加速人类对细胞组成部门的明白，对包罗新冠肺炎在内所有疾病的研究均有所辅助。

在冠状病毒的结构中，像皇冠一样的刺突称为刺突糖卵白（Spike Glycoprotein，以下简称S卵白），是连系人体细胞上相应受体的罪魁祸首；E卵白是包膜卵白，将病毒内部的遗传物质包裹起来；另有膜卵白（M卵白）和核衣壳卵白（N卵白）等结构。

       

       冠状病毒结构示意图

三维结构的剖析对于新冠病毒致病机理和药物设计具有异常主要的先决意义。

基于AlphaFold的新突破，人类未来也可能更快地发现更先进的新药物。

CASP团结创始人、马里兰大学帕克分校盘算生物学家John Moult直言，“这是一件大事，在某种程度上来说，（卵白质折叠）问题解决了。”

挑战赛评委之一的进化生物学家Andrei Lupas进一步示意，“这将改变医学，这将改变研究，这将改变生物工程，这将改变所有一切。”

着名领域专家Mohammed AlQuraishi发推称；“它们令人震惊——deepmind似乎已经解决了卵白质结构展望问题。”

        

       

谷歌CEO Sundar Pichai在当天也在推特上分享了这一新闻并示意：

“DeepMind难以置信的用AI举行卵白质折叠展望的突破，将辅助我们更好地明白生命的最基本的基本，并辅助研究人员应对新的和更难的难题，包罗应对疾病和环境可持续生长。”

       

参考链接：https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology

本文来自微信民众号：新智元（ID：AI_era）