生命的本质是一种特殊语言，和中文英文没什么两样。这意味着我们可以像编辑文本一样地修改生命。但遗憾的是，我们对它的明白还很低级。本文来自微信民众号：十点科学（ID：Science_10），作者：徐斯佳（日本京都大学医学院），头图来自：视觉中国

这是个基因的时代。你一定对“基因改良”、“基因疗法”这些字眼很熟悉，也可能听过被称为“基因魔剪”的革命性手艺CRISPR-Cas9。依附“傻瓜式”的简朴操作和高效的工作效率，CRISPR-Cas9手艺令基因编辑推广和商业运作迅速生长。商业价值逐年激增，诺奖呼声始终高涨。有人为它的发明专利争取至今，有人急于用它来缔造新型人类。

2020年10月7日，诺贝尔化学奖颁给法国生物化学家Emmanuelle Charpentier和美国生物学家Jennifer Doudna，以表彰她们对新一代基因编辑手艺CRISPR的孝敬。全网沸腾。

这究竟是怎样的一项手艺，让全世界为之兴奋？它已经、或将会给我们带来什么？

要回答这个问题，先让我们重新熟悉一下基因。

生命的本质是一种特殊语言

人体细胞里收录着一套详细的“身体组装说明书”，指导着受精卵一步步长成“有头有脸”的人物，甚至生老病死也受其左右。这本天书的“文本”就是DNA（脱氧核糖核酸）。DNA分子由4种碱基（分别用A、T、C、G示意）串联而成。别看只有4种，它们的排列组合无穷无尽，编码出所有生命运作的细节。

生物体DNA里完整的一套遗传信息称为一个“基因组”，它存在于每一个细胞核里。而基因就相当于这本书中的某个章节，一样平常卖力统一个主题（对应特定的功效）。大略估量，人类基因组中约有2万~3万个基因，能编码出差别功效的卵白质。我们生计的每一刻，都是它们聚沙成塔，相互协作的效果。

之所用书籍和文字作比喻，是由于生命的本质是编码，一种特殊语言，和中文英文没什么两样。这意味着我们可以像编辑文本一样地修改生命的语句，复制、粘贴、删减其中的内容。早在20世纪90年代，就有手艺能做这类操作。但遗憾的是，对于这门语言的学习和明白，我们还十分低级。

DNA记录着的是一种特殊编码的信息 | cn.dreamstime.com

基因编辑——修改生命的文本

基因编辑手艺，就是能“瞄准”某个基因，对其举行修改的手艺。

基因组在复制历程中难免发生或大或小的误差，也就是变异。变异是物种多样性和进化的缘故原由。但有害的变异会导致心理缺陷或疾病。基因编辑的目的就是去芜存菁。

早年，为了获得更香甜的水果或肉质更鲜美的家畜，人们要花费很多年去筛选、培育优点突出的品种。厥后研究发现，水果的糖分或家畜的肌肉之所以到一定水平就不会继续增添，是由于有抑制糖分、抑制肌肉生长的“刹车”基因在起作用。通过修改、削弱这些基因的作用，就能更快、更经济地获得含糖量高、肉质更好的品种。

在医疗方面，基因编辑手艺可以剔除有害变异、引入正常片断来修复缺陷基因，或爽性令致病基因失效。2015年，一名罹患急性淋巴细胞白血病的10岁英国小女孩蕾拉，在化疗及骨髓移植均不奏效的绝境下，实验了基因治疗。医生向她体内注入了5000万个插入了抗白血病基因的正常人细胞。这些抗癌细胞乐成挽救了蕾拉的生命。

用传统手艺编辑基因，需要把编码剪切酶（一种功效性卵白）的基因先装入无害的病毒载体中，再导入目的细胞内。由于操作庞大，效率低，很难做到大规模推广。直到CRISPR-Cas手艺的泛起，基因编辑手艺才正式跨入新纪元。

简朴、高效的操作，让CRISPR-Cas手艺获称“基因魔剪”。|来自网络

细菌：“基因魔剪？又是我玩剩下的”

和众多生物学的伟大发现一样，这把被以为将对人类未来发生伟大影响的“基因魔剪“，又是来自不遭人待见的细菌。

我们知道，包罗人类在内的脊椎动物，都有一套“记性极佳”的免疫系统。当被一些病毒 (如水痘）熏染后，就不会再次熏染，或症状变得很轻。而研发疫苗也是出于类似目的：对一些欠好对于的病毒（好比新冠病毒），疫苗能让免疫系统提前熟悉它们的特征、未雨绸缪。

那相对低级的生物怎么珍爱自己呢？

1987年，日本微生物学家石野良纯在大肠杆菌的DNA中发现了一些巧妙的片断：它们呈正反读起来内容相同的“回文”结构（就像 “花莲喷水池水喷莲花 ”），而且在统一区域里，相同内容的片断距离、重复地成簇泛起，而距离它们的序列却各不相同。

CRISPR的序列特点，重复片断之间有差别的距离片断 | 作者供图

早先人们百思不解这种夹花式的组合有什么意义，临时称之为：“纪律成簇的距离短回文重复序列”，英文首字母缩写就是CRISPR。随着测序手艺的生长，种种生物的DNA序列不停被获取，彼此间也有了对照。2000年前后，人们发现大肠杆菌CRISPR里的那些距离片断，与病毒DNA有高度同源性，尤其是一种专门攻击细菌的病毒——噬菌体。

噬菌体的结构比细菌还要很简陋：一个卵白质外壳，包裹着内里的DNA。一穷二白的它无法举行自我复制繁衍，只能靠打家劫舍——入侵其他细胞，将DNA植入对方体内，行使别人的质料、“工厂”复制出大量的自己，然后声势赫赫离去，留下被严重消耗、千疮百孔的细胞。

噬菌体病毒在熏染细菌 | quora.com

为了不坐以待毙，漫长岁月中，那些幸存下来的细菌进化出了一套怪异的免疫功效。它们网络病毒的DNA片断，嵌入自己基因组的CRISPR区域。就像相册一样，用重复片断把”敌人的局部特写“条理分明地离隔。这本相册，会随着细菌代代相传。

用相册记着敌人只是第一步，重头戏是阻断病毒贪图。

细菌会编码一种和CRISPR配套使用的卵白（CRISPR Associated protein），称为Cas。Cas卵白随身夹带一张来自CRISPR相册的病毒“照片”（为单链状态的CRSIPR RNA，简称crRNA），用以识别敌人特征。若是入侵的病毒DNA片断正好与这张照片匹配，图穷匕见，Cas就马上将匹配上的病毒DNA分子“咔嚓”剪断。若是遇到新片断，Cas则会把它网络起来，为CRISPR相册增添新的一页。

细菌的这套机制，和人体免疫系统发生抗体的原理异常靠近，实现了“被攻击-影象-识别-主动攻击”的系列动作。而CRISPR-Cas系统最精彩之处在于它能正确识别病毒DNA片断，原处剪断。于是，科学家们设想：

若是能保留Cas的剪切功效，把“照片”换成我们指定的片断，那岂不是就“指哪儿打哪儿”了吗？

2012年美国加利福尼亚大学伯克利分校的 Jennifer Doudna教授和瑞典于默奥大学的 Emmanuelle Charpentier教授以化脓性链球菌为基础，对这一系统举行了改良。她们发现了剪切效率更高的Cas9卵白，并把系统进一步简化：将目的片断crRNA和一些辅助元件作为一个整体人工合成，待使用时与Cas9组合成一把完整的CRISPR-Cas9铰剪。

对CRISPR手艺做出要害孝敬的两位科学家，Emmanuelle Charpentier（法）和 Jennifer Doudna（美），刚刚共获2020年诺贝尔化学奖。

‍CRISPR-Cas9匹配上目的序列后，切断DNA| 整理自网络

不外，让众人正式看到了这项手艺伟大潜力的，是2013年美国博德研究所（Broad Institute）的华人科学家张锋在《科学》杂志揭晓的功效。他率先证实CRISPR-Cas9系统能用于真核生物（包罗动物、植物、真菌等），而且新方案也是“傻瓜式”操作：只要将CRISPR-Cas9溶液撒到细胞上，置于37℃环境一段时间，目的基因就能被切断。纵然低级的科研人员，也能顺遂操作。

这意味着，与基因修改相关的所有操作（包罗敲除、替换、插入等）都将变得十分便捷。伟大的商业应用远景（2020年市场估值170亿美元）让加利福尼亚大学伯克利分校和博德研究所，为了CRISPR的首个专利在法庭上打了好几个回合。只管凭据最新裁定（2010年9月10日），以“杜德纳和加州大学伯克利分校笼罩关于CRISPR的所有专利，而张锋和博德研究所拥有其中的一项要害专利（将CRISPR用于真核生物）”而暂时告一段落，但这场旷日之战生怕很难就此罢休。

基因编辑婴儿：踏破基因编辑红线？

CRISPR-Cas手艺的高效易用，让各个领域的科研人员跃跃欲试。门槛的降低也让风险加速而来。首当其冲的就是伦理隐患。2018年11月，一对婴儿的降生直接将难题推到了众人眼前。

当月26日，南方科技大学贺建奎团队宣布，经由CRISPR-Cas9基因编辑的两个抗艾滋病试管婴儿已经降生。全球哗然。

多年来，艾滋病疫苗的研发始终未能乐成。而研究解释，艾滋病毒熏染人体细胞，需要从细胞外面的受体卵白（相当于门户）进入。一种名为CCR5的卵白正好就是这种门户。理论上只要用CRISPR-Cas9切断编码CCR5卵白的基因，阻止卵白天生，就能防止艾滋病毒进入人体细胞。贺建奎团队正是对人类胚胎举行了这种操作，称两个婴儿对艾滋病有自然抵制能力。

经基因革新降生的婴儿将面临怎样的问题 | www.statnews.com

听起来很厉害，但为什么却遭到了一致指斥呢？

由于从手艺上讲，该研究毫无创新之处，稍有条件的实验室都能做获得。但出于对副作用和伦理的担忧，对于人的非治疗目的基因干预（尤其对胚胎/生殖细胞）是各国科学家杀青共识的、现阶段不能触碰的底线。

综合思量有以下几点：

首先，和其他基因编辑手艺一样，CRISPR-Cas9系统并不完善，面临无法制止的“脱靶”效应：除了目的片断，也可能切断基因组里其他相似的片断，造成未知风险。这是该项手艺眼下的最大短板。

其次，一个基因未必只对应一个功效。除了编码艾滋病门户卵白，CRR5基因自身是否有其他功效，与其他基因是否另有协作关系？现阶段我们对人类基因组的熟悉还十分浅陋，这些都尚不明确。贸然修改并不完全领会的基因，可能引发意想不到的结果。

再者，这种实验并非出于治疗疾病的目的，而更倾向于缔造“更强”的人类。由于阻断HIV病毒的母婴流传在当前医学实践中已有其他更成熟平安且免费的方式，而当前基因编辑手艺还未敢被用于“预防”目的。若是预防艾滋病可以，那么预防朽迈、肥胖可不能以呢？选择更漂亮、更伶俐的孩子是否也可以呢？其中界线很难泾渭分明。CRISPR-Cas9和胚胎都云云易得，一旦他人效仿，又会向谁、以怎样的价值提供服务呢？

更进一步，即便手艺完善，人人都能自由修改后裔的基因，囿于时代的审美，人人都获得了“完善”孩子，这种多样性缺失的人类基因库，能否保障人类族群渡过未知的外界危急呢？好比，令人优美强壮的基因，正好对某种未知病毒易感？

贺建奎事宜，将基因编辑手艺的最大隐患出现在众人眼前，让人们意识到，随着手艺的提高，这类“结果不能逆”的严重问题，并不如想象中的遥远。

带着脚链舞蹈——手艺与知识的界限

归根结底，恐惧和盲目都源于未知。

比尔盖茨说，“DNA的编码虽然酷似电脑程序，却比任何已开发的软件高级千万倍”。我们虽然已知道生命受基因调控，但这个历程像一张错综庞大的网，我们对之仍领会得十分大略。况且基因编辑手艺现在并不完善，脱靶时有发生。在这种情况下，肆意用其革新人类基因无疑十分危险。

但CRISPR-Cas9的作用不止于此。跳开对人类可遗传细胞（生殖细胞及胚胎）的编辑，当它用于动物或植物的新品种培育时，将异常快捷而高效；而当它用于人的体细胞（不涉及遗传）研究时，也是辅助我们深入“领会”人类基因的利器。

通过修改动植物基因的差别位置，考察对应的功效转变，或者切断差别基因，看整个生物体的转变，都有助于梳理出基因间的关联，摸清生命的运作网络。这种基因的“开关游戏”，不仅能帮我们找到调控动植物性状的基因、对其举行改良，也能辅助我们明白、甚至展望癌症等人类疑难重症的发生。

2013年，冷泉港实验室的研究人员就用CRISPR-Cas9系统切断对应基因，筛出了急性髓系白血病中癌变细胞生长必须的两个酶（LKB1和盐诱导激酶），令以往劳师动众的基因筛选工作效率骤升。

归根结底，我们生活在一个充满事业，千变万化的时代，能见证新手艺降生是件很幸运的事情。客观评估手艺的能力和局限、认清我们知识的界限，怀着敬畏审慎之心去使用手艺，才能让手艺造福于人，制止泛起我们尚无力负担的结果。

本文来自微信民众号：十点科学（ID：Science_10），作者：徐斯佳（日本京都大学医学院）