2020 年 2 月 19 日，Science 杂志刊发美国德克萨斯大学奥斯汀分校 Jason S McLellan 团队的一篇重磅功效，研究人员通过冷冻电镜 Cryo-EM 手艺，剖析出新冠病毒 S 卵白三聚体 3.5 埃的近原子分辨率结构，从生物物理及结构生物学的角度加深了我们对新冠病毒的认知，为疫苗研发相关事情奠基了坚实基础。

这是科学家首次通过冷冻电镜对新冠病毒 S 卵白结构举行详细考察和剖析。绘制冠状病毒被称为 S 卵白的详细结构，是天下各地的研究人员开发相关疫苗和抗病毒药物过程中至关主要的一步，基于这一突破，该研究团队正在举行新冠病毒相关疫苗的测试事情。

泉源：Science

据研究人员先容，在从中国研究人员那里获得新冠病毒的基因组序列仅仅两周后，该研究团队就设计并生产出了稳固的 S 卵白样本，然后他们又花了约莫 12 天的时间，重建了 S 卵白的 3D 原子尺度结构图，并向 Science 杂志提交了一份手稿，Science 杂志也专门加快了偕行评审的历程。

一样平常情况下，手稿评审过程中涉及的许多步骤，通常需要几个月才气完成。这项最新功效于 2 月 17 日在预印版平台 bioRxiv 揭晓，仅在 2 天后，便刊登在顶级期刊 Science 杂志上。

疫苗开发的要害：S 卵白

冠状病毒的 S 卵白，全称为 spike protein，组合成一个三聚体，约含有 1300 个氨基酸，属于第一类膜融合卵白，同类的病毒膜融合卵白还包罗 HIV 的 Env 卵白，流感的 HA 卵白，以及埃博拉病毒的 Gp 卵白等。

不久前，中国科学院武汉病毒所石正丽团队在 Nature 揭晓的研究论文中，对造成此次疫情的 2019-nCoV 病毒进入人体细胞的途径举行了剖析，证实新型冠状病毒熏染人体细胞的要害就在于 S 卵白与 ACE2 卵白的连系。在 SARS 病毒和 MERS 病毒中，S 卵白也行使着同样的作用。

新冠病毒

可以说，S 卵白决议了病毒的宿主局限和特异性，是宿主中抗体的主要作用位点，同时也是疫苗设计、治疗性抗体和诊断方式的要害靶标。

此前大量将 S 卵白作为抗原卵白的新冠疫苗研发事情，多是基于新冠病毒 S 卵白的展望结构，或相近病毒（如 SARS）S 卵白的已知结构睁开。

向导这项研究的德克萨斯大学奥斯汀分校副教授杰森·麦克莱伦 (Jason McLellan) 和他的同事，花了多年时间研究冠状病毒，包罗 SARS-CoV 和 MERS-CoV。他们曾开发出一种方式来锁定冠状病毒的 S 卵白，使其更容易剖析，并能有用地将其转化为疫苗的候选分子。这一履历也使他们比其他研究这种新型病毒的研究团队更有优势。

揭开新冠病毒高感染性的隐秘

为了剖析新型冠状病毒的 S 卵白的结构，McLellan 团队的研究人员首先凭据已经公然的基因组序列，合成了新型冠状病毒 S 卵白的膜外部门，然后用冷冻电镜剖析 S 卵白的三聚体结构。

这项乐成的要害是采用了被称为低温电子显微镜或冷冻电镜 (cryo-EM) 的最先进手艺。低温电子显微镜允许研究人员制作原子尺度的细胞结构、分子和病毒的三维模子。

由于新型冠状病毒与 SARS-CoV 病毒之间的结构同源性，因此研究人员对两种病毒举行了进一步对照，效果发现新型冠状病毒的 S 卵白与 SARS 病毒整体上看相似度很高，但在结构上存在差异。

新冠病毒 S 卵白结构

除了剖析新冠病毒的 S 卵白结构，研究人员还行使外面等离子共振手艺（SPR）剖析了 S 卵白与 ACE2 的亲和力。效果发现，新冠病毒 S 卵白与 ACE2 的平衡解离常数 KD 是 15 nM，而 SARS 病毒 S 卵白与 ACE2 的平衡解离常数 KD 竟然达到了 325.8nM。KD 值越大说明解离越多，S 卵白与 ACE2 的亲和力越弱。

经由盘算，新型冠状病毒 S 卵白与 ACE2 的亲和力，是 SARS 病毒 S 卵白与 ACE2 之间亲和力 10 到 20 倍。这也注释了为什么新冠病毒的感染性如此之强。

新冠疫苗呼之欲出

此前有研究以为，由于 SARS 病毒的 S 卵白高度和新冠病毒 S 卵白相似，因此，靶向 SARS 病毒 S 卵白的抗体也有可能能够作用于 2019-nCoV。

为此，研究人员专门测试了三种用于连系 SARS 病毒 S 卵白的单克隆抗体，效果发现这些抗体并不能与新冠病毒 S 卵白发生交织反映，这也意味着，SARS 病毒的抗体并不能用于新冠病毒, 针对新冠病毒必须重新设计抗体和疫苗。

Jason S. McLellan（左）；论文配合第一作者、德克萨斯大学奥斯汀分校博士生 Daniel Wrapp（中）

和研究助理王年爽（右）

“当我们得知（2019-nCoV）是一种冠状病毒时，我们以为必须马上接纳行动。”McLellan 说，“我们可能是第一个获得这种结构的团队，而且我们确切地知道应该引入什么突变（以设计疫苗），由于我们已经证实这些突变对其他一些冠状病毒有用。”

研究人员示意，虽然他们所制造的卵白分子，以及获得的 S 卵白结构，只代表了 S 卵白的细胞外部门，但它足以引发人体的免疫反映，因此可以作为疫苗。

接下来，McLellan 的团队还设计行使这种分子做“探针”，从熏染了新型冠状病毒并乐成康复的患者体内星散出自然发生的抗体，若是数目足够大，这些抗体可以辅助治疗新冠病毒露出不久后的熏染。例如，可以在珍爱被送往高熏染率区域的士兵或医护人员，使其从疫苗中获得免疫珍爱。

给力的西湖大学：剖析 ACE2 全长结构

McLellan 等人以为，新型冠状病毒熏染人体细胞的要害在于 S 卵白与 ACE2 卵白的连系，搞清楚新型冠状病毒 S 卵白的结构，以及它与 ACE2 之间的相互作用，对于新型冠状病毒的感染作用有着重大意义。

以是，在对新型冠状病毒 S 卵白结构剖析功效的基础之上，对于 ACE2 受体的卵白结构剖析也成为科研探索道路上的一道主要关卡。

针对这个问题举行攻坚研究的西湖大学周强实验室团队，在 2 月 19 日以预印本的形式，揭晓了乐成剖析新冠病毒细胞受体 ACE2 全长结构的功效，成为新型冠状病毒研究方向上的另一个重大突破。

由于 ACE2 的普遍存在，该研究为新冠病毒以及 SARS 病毒熏染的分子基础提供了直接线索，并可能促进潜在疗法的生长。

“总体而言，ACE2 全长结构的剖析，将有助于明白冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功效特征，对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有主要作用”，清华大学全球康健与流行症研究中心主任张林琦教授说。

值得一提的是，2014 年张林琦教授和清华大学生命学院王新泉教授所率领的团队，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 首次报道关于中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS-CoV）的人源单克隆中和抗体，而那时照样清华大学生命学院 2009 级博士生的王年爽，也正是那时研究论文的配合第一作者。

正如 McLellan 所说:“我们最终成为第一批（剖析出新冠病毒 S 卵白结构的团队），部门原因是由于自己所在实验室壮大的基础设施，这也突出了资助基础研究设施的主要性。”

而现在，以西湖大学校长施一公院士为代表的海内科研气力，已经在冷冻电镜手艺领域取得了一系列重大功效。这次西湖大学周强实验室团队关于新冠病毒卵白结构的剖析，更是做到了天下首次。

我们有理由信赖，随着抗击新冠病毒征程上一个又一个里程碑功效的公布，尤其是中国科研气力的崛起和孝敬，新冠病毒疫苗及有用药物也将很快降生。

与此同时，我们也应该认识到，疫苗研发等科研事情本就不是一蹴而就的事情，对于当今人类康健所面临的种种威胁，也另有许多未知守候科学家们探索。

参考资料：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/18/science.abb2507

https://news.utexas.edu/2020/02/19/breakthrough-in-coronavirus-research-results-in-new-map-to-support-vaccine-design/