本文来自微信民众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：Gene，题图来自：视觉中国

划重点：

1. 抗体依赖增强（ADE）效应主要发生在具有Fc受体的免疫细胞。许多病毒（包罗冠状病毒）都发现了ADE效应的证据，主要表现是增强病毒熏染能力。

2. 体外实验发现ADE征象，不代表一定会影响临床效果。

3. 提高抗体质量是削减疫苗ADE风险的要害。

最近，各国的新冠疫苗研发纷纷进入三期临床阶段，新冠病毒（SARS-CoV-2） 疫苗的平安性问题再次进入民众视野。不少文章都提到，ADE效应可能是新冠疫苗的潜在风险。

什么是ADE效应？ADE全称Antibody-dependent enhancement，意为抗体依赖性增强，对照通俗的注释是：病毒在熏染细胞时，由于某些缘故原由，体内已有的相关抗体会增强病毒的熏染能力。换言之，经自然免疫或疫苗接种后，再次接触相关病毒时，体内发生的抗体可能会增强其熏染能力，最终导致病情加重。

那么，ADE在科学上是若何注释的？新冠病毒是否也存在ADE效应？我们应该怎样制止？本文将深入先容病毒的ADE效应，希望辅助人人正确理解科学征象和科学结论。

抗体依赖性增强效应的发现

抗体（antibody）最早是由德国科学家贝林（Emil Adolf Von Behring）和日本科学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）配合发现的。他们发现，将熏染破伤风杆菌的兔子血清注入小鼠体内，可以使小鼠免受破伤风杆菌以及破伤风毒素的损害^[1]。随后，贝林又给豚鼠注射了灭活的白喉杆菌和白喉毒素，发现豚鼠的血清也具有了抗白喉杆菌和白喉毒素的珍爱性^[2]。因此，贝林以为免疫后的动物血清中会发生一种名为“抗毒素（antitoxin）”的珍爱性物质，可以与外来抗原（antigen）反映而起作用。

“抗毒素”也就是厥后所说的抗体，1891年，德国科学家埃尔利希（Paul Ehrlich）首次使用了“抗体”（antikörper）一词^[3]。厥后科学家又发现抗体主要分为五种亚型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。

抗原（antigen）是指病原体上能够被免疫细胞特异性识别的分子。每个抗原可以有一个或多个抗原表位。抗原表位加倍仔细，它是抗原分子中决议抗原特异性的化学基团。免疫细胞（或抗体）主要通过识别抗原表位来与抗原相互作用，进而引发免疫反映。（见下图）

1964年，澳大利亚科学家Royle Hawkes在一次实验中意外地发现，在高度稀释的鸡抗体血清的环境中，黄病毒科的多种病毒对鸡胚成纤维细胞的熏染性增强^[4]。这一发现与“血清具有珍爱作用”的认知趣矛盾，Hawkes对自己的发现发生了嫌疑。

3年后，Hawkes终于证实，血清确实有可能增强病毒的熏染性，并进一步发现，这一征象和血清中的IgG抗体有关^[5]。抗体本是机体抵制病毒入侵的盾牌，但病毒却可以“以子之盾，化己之矛”，依赖抗体的辅助入侵细胞。这是人类首次熟悉到病毒的抗体依赖性增强效应，但那时Hawkes并没能注释这一征象的详细机制。

现在，广义的ADE以为：

一些不理想的抗体可以增强病毒熏染能力，甚至协助病毒进入原先无法进入的细胞，进而导致病毒大量复制或免疫细胞应答异常，最终使熏染者病情加重，导致组织病理损伤。

直到 1977年，登革热领域的先驱、著名病毒学家Scott Halstead才将登革热病毒（dengue virus，DENV）在临床上引起的重症登革热和ADE联系起来——部门熏染者康复之后获得了对登革热病毒的免疫力，然而一段时间后，当这些患者第二次熏染登革热病毒时，病情反而比第一次更严重。

登革热病毒分为差别的血清型（即病毒的亚种），实验发现，对I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒熏染后，体内的登革热病毒不只没有被消灭，病毒水平反而还显著高于其他猴子。Halstead进一步发现，登革热病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白细胞中复制得更快。基于种种证据，Halstead得出结论，ADE和白细胞有关：在有抗体的条件下，病毒可以在白细胞中大量复制^[6-8]。

为什么发生在白细胞？

这要从病毒熏染细胞的步骤提及。病毒在进入人体后，首先通过自身的膜卵白与人体细胞外面受体连系，之后通过膜融合或细胞内吞作用进入细胞，随后释放遗传物质，举行复制装配，最后释放病毒“子代”，继续熏染其他细胞。

病毒入侵白细胞的历程亦不例外。Halstead注释说，ADE是由白细胞外面的Fc受体（FcR）介导发生的。在抗体的Fab段识别和连系病毒后，抗体的Fc段与白细胞（包罗单核巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞等）外面的Fc受体相互作用，使病毒粘附于白细胞外面，促进了白细胞对病毒的内吞作用，相当于“引狼入室”，增强了病毒的熏染能力。这也是现在ADE发生的最主要机制。

什么是抗体的Fab段和Fc段？一张图带你熟悉——

图1. 抗体即免疫球卵白（immunoglobulin, Ig）分子，基本结构呈“Y”字形。Y字形的两臂是识别外来抗原的要害所在，以是也称为抗原连系片断（fragment antigen binding），即Fab 段；Y字形的根部称为可结晶片断（fragment crystallizable），即Fc段，主要卖力调治免疫细胞流动。另外，Fc段也与ADE有关。作者作图

随后，著名病毒学家、香港大学公共卫生学院前院长Malik Peiris通过更详细的实验证据阐明晰这一机制^{[9, 10]}。Peiris发现，在西尼罗病毒（WNV，属于黄病毒科）熏染巨噬细胞系的历程中，阻断白细胞外面的特定Fc受体与抗体Fc段的连系，就可以阻断病毒熏染的ADE效应。其他研究者在登革热病毒和黄热病毒（YFV，属于黄病毒科）的实验中也得到了同样的结论^{[11, 12]}。黄病毒科由于ADE而一时名声大噪。

ADE机制不止一种

1983年，马来西亚病毒学家Jane Cardosa发现了黄病毒科的另一种ADE机制。实验中，在IgM抗体存在的条件下，西尼罗病毒对淋巴瘤细胞的熏染性增强。然而，像已往一样，阻断细胞外面的Fc受体，却不再有用；而若是阻断抗体Fc段与细胞外面的III型补体受体（CR3）的连系，则可以住手病毒的熏染性增强作用^[13]。

补体（complement）是血清中一组活化后具有生物活性的卵白质，可对特异性抗体起到弥补和辅助作用，主要介导非特异性免疫和炎症反映。补体系统包罗补体固有身分、补体调控身分和补体受体（CR）。

这意味着，Cardosa实验中泛起的ADE效应是由细胞外面的补体受体介导的。IgM抗体的Fab段识别并连系病毒后，抗体的构象改变，暴露出Fc段的补体连系位点——原本，这是为了激活补体系统，辅助抵制病毒，然而出招便露破绽——补体系统被激活后，病毒-抗体复合物与靶细胞上的补体受体相连系，反把病毒送进了细胞内部，进一步增强了熏染。

这一途径独立于Fc受体介导的ADE，由于Fc受体只在免疫细胞中表达，而补体受体表达的细胞类型则相对较广^[14]，病毒加剧入侵的细胞局限也更广。

现在，Fc受体介导和补体受体介导是ADE最常见的两种机制。除了黄病毒科外，科学家们也相继在其他病毒科的多种病毒中都发现了ADE征象，其中机制亦不完全相同。

冠状病毒中的ADE效应

冠状病毒（CoV）中的ADE效应首次发现于1980年^[15]。著名冠状病毒学家Niels Petersen对幼猫举行猫冠状病毒的熏染实验，引发猫传染性腹膜炎（FIP）。实验中，他发现自然条件下猫传腹病毒FIPV*抗体阳性的幼猫比抗体阴性的幼猫发病时间更早，殒命也更快，也就是说对FIPV有免疫力的幼猫在被熏染后，疾病反而更严重。

*注：FIPV是猫冠状病毒FCoV的一种。

一年后，研究者证实，预先注射抗FIPV血清或抗体（实验中称为被动免疫）的幼猫，在熏染FIPV时，发病时间和殒命时间同样早于对照组的幼猫^[16]。1990年，研究者给幼猫打FIPV疫苗（实验中称为主动免疫），在体内确认检测到抗体后，再用FIPV去熏染这些幼猫，也得到了相同的效果^[17]。至此，FIPV熏染历程中的ADE征象终于广为人知。

又过了两年，研究者才发现了猫冠状病毒ADE效应的机制。原来，某些抗FIPV的IgG抗体可以增强FIPV对巨噬细胞的熏染能力，且该历程和 Fc受体相关^[18]。今后，对FIPV 的ADE效应的研究越来越多。

图2. Petersen与FIPV熏染康复的小猫Tony^[19]。

2005年，研究人员在实验中首次发现，针对人SARS冠状病毒（SARS-CoV）的抗体可以增强另一种SARS毒株对宿主细胞的熏染^[20]，并且在人B细胞和巨噬细胞中，SARS病毒的ADE效应与特定类型的Fc受体（FcγRII）相关，阻断这一受体可以阻断ADE的发生^{[21, 22]}。

值得注意的是，SARS-CoV通过ADE熏染巨噬细胞的历程，并非是通过单纯大量复制病毒加剧熏染（图3A），而是滋扰种种细胞因子信号（图3B），导致巨噬细胞在中后期负担过重，泛起活化异常，炎症因子排泄增添，最终造成急性炎症和机体病理损伤^{[23, 24]}。

图3. 不理想的抗体导致冠状病毒熏染加剧的两种方式。绿色代表抗体，黄色代表细胞，细胞外面突起的蓝色为Fc受体。改编自参考文献[25]。

另一项针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）熏染的ADE的体外研究发现，有些不理想的抗体和病毒外面的刺突卵白连系后，可以使刺突卵白的构象发生改变，效果，不只病毒仍然可以和响应的细胞外面受体连系，同时抗体的Fc段也可以与细胞外面的Fc受体连系，反而让病毒更容易进入细胞^[26]。这说明若是首次熏染时诱导的抗体不够理想，也可能直接引发ADE效应。

基于SARS和MERS冠状病毒的证据以及临床研究，已有研究者合理推测，新型冠状病毒SARS-CoV-2熏染也存在ADE效应^{[27, 28]}。最近的一项体外研究（预印本）显示，SARS-CoV-2的单克隆抗体MW05可能通过Fc段与靶细胞外面的特定受体（FcγRIIB）连系，引起ADE效应，详细效果仍需进一步验证^[29]。除此之外，另一项预印本研究显示，在新冠病毒熏染的重症患者中，IgG抗体可能会诱导巨噬细胞发生超炎症反映，进而损坏肺内皮细胞屏障的完整性，引发微血管血栓^[30]。

什么是“不理想”的抗体？

决议抗体是否会引起ADE的因素主要包罗：抗体的特异性、滴度、亲和力以及抗体的亚型^[25]。

SARS疫苗包罗差别种类，针对刺突卵白（S卵白）的疫苗和核衣壳卵白（N卵白）的疫苗所选择的抗原差别，诱导出的特异性抗体也差别。在小鼠实验中，给小鼠打疫苗后， 这两类疫苗诱导出的特异性抗体滴度是相似的，随后，再让这些小鼠熏染SARS-CoV，发现编码N卵白的疫苗会诱导小鼠排泄更多的促炎症因子，小鼠体内某些白细胞的肺部渗透也相对增添，肺病理学转变相对更为严重^[31]。

相似地，在猴子模子中，针对SARS-CoV的刺突卵白的差别表位的抗体，其诱导的反映也各不相同，有些可以起到很好的珍爱作用，有些则容易引起ADE效应^[32]。

抗体滴度低也容易引起ADE效应，例如在SARS或MERS冠状病毒熏染历程中，若是增添抗体滴度则可以抑制ADE，并促进中和反映的发生^{[26, 33]}。在中和反映历程中，高亲和力的抗体还会比低亲和力的抗体珍爱效果更好^[34]。

具有中和作用的抗体叫做中和性抗体。中和作用指的是抗体Fab段与响应的抗原表位连系，封阻其受体连系位点或致其构象改变，使抗原无法进入细胞。

抗体的亲和力，通俗来讲是指抗体同抗原连系的牢靠水平。

此外，抗体的亚型差别，其Fc段调治免疫细胞的功效也各不相同：IgM能够更有用的激活补体系统，发生促炎症反映，IgG则凭据细胞外面差别的Fc受体来调治免疫反映，如在SARS-CoV熏染历程中，有些类型的Fc受体（FcγRIIa和FcγRIIb）可以介导ADE发生，有些（FcγRI 和FcγRIIIa）则不能^[33]。进一步的，统一类型的Fc受体的差别剪接体（isoform），引发的ADE效应也不尽相同^[35]。

疫苗研发若何制止ADE？

在新冠疫苗的研发历程中，削减ADE风险的要害在于提高抗体的质量，主要包罗抗原表位与佐剂的选择。

抗原表位的选择尤其主要。此前SARS疫苗的开发历程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定水平上可以引发ADE效应，或引起由嗜酸性粒细胞介导的免疫病理学转变^{[20, 23, 36]}。究其缘故原由，可能是疫苗中起主要孝敬的优势抗原表位诱导出的抗体质量（主要是滴度）不理想。 

所谓佐剂，就是预先或与抗原同时注射的物质。佐剂可以有用增强机体对抗原的免疫应答，也可以改变免疫反映类型。研究显示，在暮年小鼠中，铝佐剂增强的灭活SARS疫苗可以诱导出高滴度的抗体，但却是不理想的抗体亚型。此外，不适当的佐剂还会改变免疫反映类型，进而影响免疫应答历程，引起肺病理学转变^[36]。

除此之外，疫苗的接种途径也会影响其作用。针对统一种SARS疫苗，划分经鼻腔途径或肌肉途径接种，再经病毒熏染后，前一种途径的接种者泛起的肺部病理学转变更少^[37]。另外也有研究显示，行使生物手段为疫苗颗粒外面包装一层外壳，例如在登革热疫苗颗粒外面包装磷酸钙矿化外壳，可以在不影响其珍爱效果的同时，有用制止ADE征象的发生^[38]。

从ADE的发生机制入手，也能为疫苗研发“避雷”。既然大部门ADE效应是由细胞外面Fc受体介导发生的，那么封阻细胞外面的特定Fc受体，则可以防止病毒-抗体复合物与Fc受体连系，进而阻止ADE效应^[39]。

要想实现这一历程，针对Fc受体的特异性抗体，或抑制连系历程的小分子抑制剂都是不错的选择，前者可以作为免疫抑制剂使用^[40,41]。例如，临床上对重症COVID-19患者使用静脉注射免疫球卵白，可以改善患者症状^{[42, 43]}，但大局限是否平安有用还需进一步研究。

总之，通过封阻病毒-抗体复合物与Fc受体连系也是一种阻止ADE发生的手段，然则除了Fc受体外，ADE仍可以通过前述其他途径，如补体介导发生。

因此，在开发疫苗时，不只要保证诱导出高质量的中和抗体，最主要的是还要只管选择可以诱导强细胞免疫的疫苗。实际上，机体消灭病毒也依赖于细胞免疫，由于中和抗体只能对细胞外的病毒起作用，对于进入细胞内的“丧家之犬”往往无能为力。病毒在细胞内会将其卵白信息表达在熏染的细胞外面，而杀伤性T细胞能够识别这些信息，从而发动攻击，将病毒与其熏染的细胞配合杀灭。

同样主要的是，首次免疫（即疫苗接种）除了诱导出抗体外，还会发生影象细胞。疫苗诱导的细胞免疫越强，激活的杀伤性T细胞就越多，转化的影象性T细胞就越多，这样一来，在下次病毒熏染时，免疫细胞行使功效的速率也就越快，从而有用地削减ADE的发生。因此，疫苗的种类选择也至关主要。

结语

新冠疫苗研发至今，已宣布的多项动物效果和临床试验效果均未泛起明确的ADE证据。然则基于SARS疫苗和MERS疫苗的履历，笔者以为，在极个别新冠病毒单克隆抗体中发现ADE效应的确证，大概率只是时间问题。

虽然前文写到，已有研究开端解释新冠病毒的某些单克隆抗体在体外可能存在ADE效应，但现在证据仍不充实。更需要注意的是，体外实验与体内情形往往有较大差距，离临床表现更是相去甚远。机体经抗原免疫后，会泛起针对多个表位的多克隆抗体反映，即便单个抗体具有ADE效应，也难以影响血清的中和性。

单克隆抗体是由单一B细胞克隆发生的、仅针对某一特定抗原表位的抗体。响应的，多克隆抗体是针对多种抗原表位的差别抗体。

另外，除了疫苗以外，开发单克隆抗体、制备抗体药物也是一种不错的选择。单克隆抗体具有分子精度，易于通过基因工程学编辑，如仅使用抗体的Fab段、或使用工程学对抗体的Fc段举行革新（如引入突变），都可以显著提高平安性^[44]。

现在，世界各地的科研团队正在开发的新冠疫苗已有百种，其中至少30种已进入临床试验阶段（中国有10种），最快的已经开展临床III期，其余另有多种正在动物模子上开展试验^[45]。同时，单克隆抗体的开发竞赛也正如火如荼。笔者以为，ADE不会成为新冠疫苗开发历程中的障碍。

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